Przeszczepy komórek macierzystych w kardiologii

Wpływ infuzji autologicznych komórek szpiku do tętnicy dozawałowej na proces gojenia się świeżego zawału serca.

   Niezależnie od znacznych postępów w leczeniu zawału serca (istotny spadek śmiertelności) pozawałowa niewydolność krążenia stanowi bardzo poważny problem kliniczny i społeczny. Wyniki ostatnich badań wskazują ,że pomimo skutecznego otwarcia tętnicy dozawałowej do 6 godzin od początku bólu (PTCA + stent), u około 30% chorych dochodzi do niekorzystnej pozawałowej przebudowy serca (rozstrzeń lewej komory) [1].

   W 2002 roku pojawiły się prace dokumentujące u ludzi możliwość regeneracji mięśnia sercowego, poprzez inkorporacje własnych komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego do serca [2, 3]. Pierwotne mezenchymalne komórki szpikowe w przeciwieństwie do pierwotnych komórek mięśniowych (skeletal myoblast) posiadają możliwość transformacji w kierunku miocyta (myogenesis) i tworzenia naczyń (angiogenesis). Komórki te z uwagi na łatwą penetrację ściany naczyniowej mogą być podawane dotętniczo (tętnice wieńcowe) bez konieczności ich wstrzykiwania bezpośrednio do mięśnia sercowego (niezbędna torakotomia). W badaniach eksperymentalnych u zwierząt wykazano [4, 5, 6, 7, 8], iż podawanie komórek szpikowych w okresie od 7 - 14 dni po dokonaniu świeżego zawału serca w istotny sposób wpłynęło na proces regeneracji mięśnia sercowego (przyspieszone wskaźniki gojenia, znacznie mniejszy ubytek masy mięśniowej). Towarzyszyła temu poprawa hemodynamicznych parametrów pracy lewej komory serca. Istotne znaczenie dla sukcesu ma termin dokonania przeszczepu. Nie powinien być on krótszy niż 5 doba (okres „burzy cytokinowej” nie gwarantujący przeżycia w obszarze zawału przeszczepionych komórek) i nie powinien przekraczać 14 dni (masywny proces zwłóknienia obszaru zawału ogranicza skuteczność przeszczepu), bowiem część komórek może ulec transformacji w kierunku fibrocyta. Badania te stworzyły teoretyczne podstawy do stosowania powyższej metody u ludzi.

   W październiku 2002 ukazała się pierwsza praca w której przedstawiono metodę podawania do tętnicy dozawałowej autologicznych komórek szpikowych i ocenę wpływu tego zabiegu na proces regeneracji mięśnia sercowego w okresie 3 miesięcy [9]. Wyniki były zaskakująco pozytywne. Nie odnotowano powikłań związanych z pobieraniem szpiku (talerz biodrowy) oraz infuzją spreparowanych komórek do tętnicy dozawałowej. Po trzech miesiącach obserwacji żaden chory nie zmarł, zaś w grupie poddanej infuzji – w przeciwieństwie do leczonej tradycyjnie - obserwowano poprawę wskaźników hemodynamicznych, mniejszy obszar blizny pozawałowej i poprawę perfuzji w strefie okołozawałowej. W grudniu 2002 [10] ukazało się kolejne doniesienie o skutecznym przeszczepieniu nie tylko pierwotnych komórek szpikowych ale również po ich odpowiednim wyselekcjonowaniu z krwi obwodowej. W obu tych pracach badacze wybrali do procesu regeneracyjnego pierwotne komórki szpikowe i w obu podawano je bezpośrednio do tętnicy dozawałowej.

   Badania nad regeneracją mięśnia sercowego sprowadzają się nie tylko do analizy możliwości przeżycia i transformacji w kierunku miocytów przeszczepionych komórek ale również do wyboru najlepszego „kandydata - komórki”, oraz drogi jej transportu do mięśnia sercowego. Zagadnienie to obszernie omówił P. Menache – pionier w badaniach nad transplantacją komórek do mięśnia sercowego – na ostatnim kongresie PCR w Paryżu [11].

   Zasadniczo istnieją trzy źródła komórek: pierwotne komórki płodowe i/lub kardiomiocyty płodowe, mioblasty mięśni szkieletowych i pierwotne komórki szpikowe. Pierwsze ze względów etycznych nie są przedmiotem zainteresowania większości zespołów badawczych.

   Badania nad rolą mioblastów wszczepianych do mięśnia sercowego podczas operacji pomostowania są prowadzone w Poznaniu przez zespół prof. dr hab. med. Tomasza Siminiaka. Mioblasty, jakkolwiek oporne na niedokrwienie, nadto charakteryzujące się w badaniach „in vitro” dużą zdolnością do proliferacji – mają swoje ograniczenia. Najpoważniejszym jest brak ekspresji genu koneksyny 43, co uniemożliwia odtworzenie wstawek (gap junction) niezbędnych dla synchronicznej współpracy z sąsiadującymi miocytami. Nadto ta elektryczna „izolacja” prawdopodobnie jest przyczyną obserwowanych groźnych zaburzeń rytmu – co nakazuje tych chorych zabezpieczać poprzez wszczepienie defibrylatora (grupa z Rotterdamu) lub konieczność leczenia amiodaronem (informacja ustna – prof. T. Siminiak). Mioblasty nie migrują przez komórki śródbłonka naczyń, zatem muszą być implantowane bezpośrednio do mięśnia sercowego. Następuje to drogą bezpośrednią podczas torakotomii (P. Menache, T. Siminiak), drogą przezskórną od żylnej zatoki wieńcowej (P. Serruys, T. Siminiak). Torakotomia z oczywistych względów jest metodą ograniczoną i zbyt agresywną, natomiast implantacja od strony żylnej wymaga specjalnych urządzeń i jest dopiero opracowywana. Możliwa do wykonania - z uwagi na duży stopień trudności technicznych nie wydaje się być powszechnie w przyszłości stosowana. Pomimo powyższych zastrzeżeń implantacja mioblastów jest obiecującą metodą przede wszystkim stosowaną w przewlekłej kardiomiopatii niedokrwiennej.

   Najprostszą technicznie jest metoda bezpośredniej infuzji własnych pierwotnych komórek szpikowych bezpośrednio do tętnicy pozawałowej. Ma to na celu przyspieszenie i „wzmocnienie” procesu gojenia świeżego zawału serca aby zapobiec niekorzystnemu przebiegowi pozawałowej przebudowy serca (rozstrzeń lewej komory, trwała akineza/dyskineza strefy zawału), tworzeniu się tętniaka pozawałowego i rozwoju niewydolności lewej komory serca. Możliwość pełnej strukturalnej regeneracji mięśnia sercowego jest dyskusyjna, jakkolwiek pierwotne komórki szpikowe znacznie łatwiej mogą ulegać transformacji w kierunku miocytów. Nadto ich niekwestionowana ogromna aktywność humoralna może ograniczać procesy destrukcyjne w obszarze strefy zawału (apoptoza) przyspieszać procesy regeneracyjne (czynniki wzrostu), korzystnie wpływając na proces odbudowy (rebuilding) strefy zawału - regeneracja czynnościowa.

   Ostatnio doniesiono o wszczepianiu pierwotnych komórek szpikowych bezpośrednio do mięśnia sercowego [12] u chorych z aktywną chorobą niedokrwienną, zdyskwalifikowanych z innych metod leczenia. Metoda ta wymaga stosowania skomplikowanego i bardzo kosztownego systemu – NOGA catheter – co również ogranicza jej powszechne stosowanie. Jestem przekonany, że nowoczesny sposób leczenia zawału serca ulegnie dalszej optymalizacji. Po udrożnieniu tętnicy dozawałowej, zabezpieczeniu jej wszczepieniem stentu kolejnym etapem będzie infuzja własnych komórek szpikowych do strefy zawału w celu pełnej regeneracji obszaru pierwotnie objętego martwicą.

 

Piśmiennictwo.


1. Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty. Patterns of left ventricular dilatation and long-term prognostic implications Bolognese L. et al. Circulation 2002,106,2351.
2. Chimerism of the transplanted heart. Quanini F. et al. N Engl J Med 2002,346,5
3. Cardiomyocytes of noncardiac origin. Muller P et al. Circulation 2002,106,31.
4. Allogenic mesenchymal stem cell  engraftment in the infracted rat heart: timing and delivery route. Martin B. et all. 28th EBMT Annual Meeting Montereaux Switzerland 2002, Bone Marrow Transplantation 2002,29, supp.2 P577.
5. Implantation of allogenic mesenchymal stem cells results in improved cardiac performance in a swine model of myocardial infarction. Martim B. et all. 28th EBM Annual Meeting. Montereaux Switzerland 2002, Bone Marrow Transplantation 2002,29,supp. 2, 74.
6. Optimal time for cardiomuocyte function transplantation to maximize myocardial function after left ventricular injury. Ren-Ke  Li et al Ann Thorac Surg 2001,72,1957
7. Mobilizing bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Orlic D et al. Proc Nat Acad Sci USA 2001,98,10344.
8. The coronary delivery of marrow stromal cells for myocardial regeneration: pathophysiologic and  therapeutic implications. Jih-Shiuan W et al J Thorac Cardiovasc Surgery 2001,122,699.
9. Repair of infracted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Strauer B. et al Circulation 2002,106,1913.
10. Transplantation of progenitor cells and regenaration enhancement in acute myocardial infarction. Assmus B. et al Circulation 2002,106,3009
11. Different cells for different coronary delivery P. Menache PCR Paris 20-23 V 2003.
12. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Perin E. Et al. Circulation 2003,107,2294.

Data utworzenia: 2003-07-01
Data aktualizacji: 2004-06-11
Typ: edukacyjny
Autor: Prof. dr hab. med. Stefan Grajek